Jak léčit prasečí a ptačí chřipku kanabinoidy
Jak léčit prasečí a ptačí chřipku kanabinoidy |
|
Dr. Robert Melamede vysvětluje, jak lze používat účinné látky v rostlině konopí k léčbě ptačí a prasečí chřipky. Viz také článek Fénixův pláč nad lidskou nevědomostí a hamižností.
Základním problémem současného přístupu k boji proti prasečí chřipce je, že se nám ještě nepodařilo tento virus porazit, protože se mu velmi dobře daří mutovat. Samozřejmě by bylo možno pomocí různých antigenních cílů vytvořit vakcínu, která by v budoucnu byla univerzálnější a účinnější. Na obranu proti prasečí chřipce ale něco potřebujeme hned teď. Řešení podle nás spočívá v tom, že musíme změnit, jak se naše těla vypořádávají s virem. Na základě nejnovějších objevů ohledně protizánětlivých vlastností kanabinoidů lze vytvořit nové léky, které dokáží změnit, jak reagujeme na tyto viry, a nabídnou nám nové účinné a netoxické formy léčby. V tomto článku čtenářům nabídneme teoretická východiska a recenzované odkazy vyznívající ve prospěch užívání kanabinoidů v prevenci úmrtí spojených s infekcí ptačí chřipkou. Za předpokladu, že úmrtnost vyvolanou současnou vlnou prasečí chřipky půjde také přisoudit syndromu respirační tísně dospělých (ARDS), bude náš návrh možno rozšířit i na současný problém s prasečí chřipkou.
Teorie termodynamiky systémů velmi vzdálených od rovnovážného stavu, jejímž propagátorem je laureát Nobelovy ceny Ilya Prigogine, nabízí fyzikální vysvětlení pro všechny biologické procesy [1,2]. Oscilace protikladných biochemických jevů, které jsou často spojeny s protizánětlivými procesy, jsou inherentní charakteristikou, která v takových situacích nastává a prostupuje všechny organizační úrovně života. Podobně jako se teplota v domě pohybuje kolem teploty nastavené na termostatu, v rámci lidské biochemie se odehrává celá řada mezi sebou vzájemně reagujících odezev organismu, pohybujících se kolem nastavených hodnot, jimiž se zvyšuje či snižuje reakce na zánět a s ní spojená tvorba volných radikálů [3]. Evoluce vybrala endokanabinoidní systém, aby se stal kritickým modulátorem zánětlivých biochemických procesů [4].
Volné radikály vytvářené při zánětu si můžeme v podstatě představit jako biochemické tření a endokanabinoidy jako mazivo [5], které toto tření snižuje. Z tohoto pohledu je snadné pochopit, proč je činnost endokanabinoidního systému životu prospěšná [6], a proč fytokanabinoidy (kanabinoidy z rostlin konopí) díky své schopnosti napodobovat působení endokanabinoidů mají léčivé účinky na tak široké spektrum nemocí, včetně nemocí kardiovaskulárních [7,8], neurologických [9,10], imunologických [11-14], nemocí kosterní soustavy [15,16] a rakovin [17-24]. Dokonce pravděpodobně fungují i jako látky působící proti stárnutí, což naznačuje prodloužení délky života u myší, které byly dlouhodobě léčeny THC [25]. Na druhé straně myši bez CB1 receptorů se dožily kratšího života a myši bez CB2 receptorů se vyznačovaly celou řadou fenotypů spojovaných s imunitním, kardiovaskulárním, nervovým, trávícím a reprodukčním systémem [26-29].
Ptačí chřipka je jednou ze současných nejzávažnějších virových hrozeb pro lidstvo. Chřipkové viry již po celém světě zabily miliony lidí. Následující odstavce o ptačí chřipce jsou logickou syntézou dostupných znalostí, které jasně ukazují, jak důležitý je pro lidstvo výzkum konopí a proč jsme si pro výzkum vybrali právě chřipku. Níže uvedené důkazy podle nás dostatečně podporují možnost, že kanabinoidy mohou zachránit miliony životů, které by jinak přišly nazmar kvůli infekci chřipkou nebo HIV. Neurčit, jestli jsou naše hypotézy správné, by bylo nemorální a neodpovědné.
K tomu, abychom byli schopni posoudit hypotetické možnosti záchrany života, které nám nabízí kanabinoidy ve spojitosti s ptačí chřipkou a HIV, musíme vědět aspoň základy o tom, jak funguje imunitní systém. Po nákaze infekční činitel a poškozená hostitelská tkáň vyšlou chemické signály, které fungují jako markery, aby neutrofily, což jsou pěšáci imunitního systému, dokázaly najít způsob, jak se dostat k invazním patogenům. Tyto specializované bílé krvinky si sebou přinášejí hrozivou biochemickou výzbroj včetně např. specializovaných receptorů (TLRs), známých pod názvem toll receptory, které dokáží rozpoznat molekulární vzorce různých patogenů. Tyto receptory aktivují neutrofily, aby vytvářely vysoce zánětlivé baktericidní chemikálie, např. peroxid vodíku a chloristan sodný. Neutrofily navíc fagocytují (rychle pohlcují) vetřelce. Neutrofily umírají mladé, vydrží jen několik dní. Vzniklý buněčný odpad se později čistí pomocí dalších fagocytů, monocytů a makrofágů, které na místo dorazí později. Takto popsaný imunitní systém je znám pod názvem přirozený (vrozený, nespecifický) imunitní systém. Dědíme ho a funguje nám od narození. Vysoké hladiny volných radikálů a dalších cytotoxických činitelů vytvořené během přirozené obranné reakce vytvářejí hodně vedlejších škod. Evoluce tento problém s vedlejšími škodami vyřešila pomocí cílenějších, méně zánětlivých imunitních procesů, kterým se říká získaná imunita.
Při reakci na základě získané imunity se zbytky pohlcených patogenů vystaví na povrchu fagocytových buněk, aby se vyvolala specifická odezva prostřednictvím spolupráce T a B buněk, která dokáže zabíjet patogeny a buňky, jež tyto patogeny napadly, díky specifičtější, méně zánětlivé reakci vedené receptory B a T buněk.
V dnešní době většina lidí ve vyspělé části světa umírá na nemoci spojené se stářím [30]. Před sto lety lidé v těchto zemích převážně umírali na infekční choroby. Prozánětlivé rameno lidského imunitního sytému se vyvinulo tak, aby mohlo hrát důležitou úlohu v boji s řadou infekčních chorob. Zánětlivé odpovědi a s tím spojená produkce volných radikálů jsou však podle všeho příčinou nemocí spojených s věkem včetně neurologických poruch, kardiovaskulárních chorob, autoimunitních nemocí a rakoviny [31].
Člověk změnil svět, ve kterém dnes žijeme, takovým způsobem, že se nám – prozatím – značně prodloužila průměrná délka života. Ke značnému posunu ve zdraví lidské populace např. došlo díky zvýšení kvality péče poskytované zdravotnickým systémem. Tyto změny ale s ohledem na evoluci našeho imunitního systému nastaly příliš rychle. Žijeme dnes ve větší čistotě a obecně lze říci, že nám k překonávání infekcí stačí nižší míra zánětlivosti. Endokanabinodní systém hraje zásadní roli při up-regulaci účinnosti protizánětlivého ramena imunitního systému. Proto mohou fytokanabinoidy hrát přirozenou roli v přizpůsobování lidského imunitního systému současným podmínkám tím, že způsobí snížení úrovně zánětlivosti vyvolávané imunitním systémem, tzn. že termostat zánětlivosti se nastaví na správnou hodnotu.
Je třeba mít na mysli, že různé infekce vyvolávají i odlišné typy imunitních reakcí. V průběhu evoluce se v našem těle odehrává věčný boj mezi naším imunitním systémem a patogeny. Zatímco některé nemoce se zhoršují nadměrnou zánětlivou imunitní odezvou, tento typ reakce je potřebný pro zvládnutí nákaz tuberkulózou, baktérií Legionella pneumophila nebo parasitem Leishmania. Užívání konopí by u těchto typů infekcí mohlo mít smrtelné následky. Pokusy na zvířecích modelech a nejnovější výzkumy HIV ukázaly, že k tomu aby pokusná zvířata přežila, byla u některých typů infekcí nutná prozánětlivá reakce.
Problém:
Ptačí chřipka je pro lidstvo v současnosti jednou z nejnebezpečnějších virových infekcí [33]. Hlavní obavy spočívají v tom, že zmutovaný vir získá schopnost přenášet se nejen z volně žijících ptáků na domácí ptactvo a pak na lidi, ale také mezi lidmi navzájem [34], což by mělo za následek celosvětovou pandemii. Tato hrozba by se mohla obzvláště týkat obyvatel Severní Ameriky, protože přes Kanadu táhne mnoho volně žijících ptáků [35].
Toto nebezpečí podtrhuje nedávný výskyt ptačí chřipky na kanadských krůtích farmách, který měl za následek utracení mnoha tisíc ptáků [36]. Kanadský tisk nedávno uvedl, že rakouská pobočka firmy Baxter International omylem poskytla materiály kontaminované smrtelným kmenem ptačí chřipky s názvem H5N1 výzkumné firmě, která následně odeslala vzorky do dalších evropských států [37]. Na to, v čem je problém, se přišlo, až když vzorky injekčně aplikovali zvířatům a ta začala neočekávaně umírat. Následující vyšetřování pak jako příčinu těchto úmrtí identifikovalo smrtelný kmen chřipky.
Takový omyl by mohl lehce vyvolat pandemii, která by mohla za jedinou sezónu zabít milióny lidí. Rozsah ohrožení představovaného ptačí chřipkou pro lidstvo v poslední době zdůraznily i studie ukazující neočekávaný nárůst resistence vůči běžně užívaným antivirálním lékům [33]. Pokud by ptačí chřipka zmutovala do podoby schopné přenášet se na člověka, zabila by během jedné chřipkové sezóny miliony lidí.
Řešení:
Úmrtnost spojená s infekcí ptačí chřipkou je u lidí velmi vysoká (63%) [38]. Z výzkumů provedených na zvířatech vyplývá, že ptačí chřipka vyvolává jak v plicích [39], tak i v mozku [40] prozánětlivou imunitní reakci, která je mnohonásobně silnější, než je odpověď organismu na infekce jiných chřipkových kmenů. Tato zjevně nadměrná prozánětlivá reakce má za následek vývoj smrtelně nebezpečného syndromu respirační tísně dospělých (ARDS) a selhání životně důležitých orgánů [41]. Předkládáme hypotézu, podle níž by bylo možné zachránit lidské životy regulací této nepřiměřeně silné prozánětlivé reakce na ptačí chřipku orálním podáním přiměřené dávky fytokanabinoidů, aniž by se tím narušila imunitní kontrola viru (resetem termostatu zánětlivosti). Kouření nebo vaporizování konopí není účinné, naopak by mohlo uškodit, protože jeho průnik do organismu plícemi by zhoršil a podpořil zánět.
U imunitních reakcí náme dvě typické fáze. Původní, vrozené rameno imunitního systému reaguje akutním zánětem a volnými radikály začne zabíjet buňky. Tato obecná, nespecifická odpověď skončí, jakmile nastoupí lépe zaměřená, získaná imunitní reakce. Úspěšná imunitní rekace je taková, která infikovanému organismu způsobí co nejmenší škodu. Je to obtížný a těžko dosažitelný cíl. Výsledky dosažené u daných infekcí ovlivňují vedle náhody i genetické faktory a životní prostředí.
Imunitní funkce buňek vrozeného imunitního systému značně souvisejí s (obrannými) záněty organismu a jejich vedlejší účinek je, že v důsledku svého působení poškozují okolní tkáně. Neutrofily, monocyty a makrofágy jsou migratorní buňky, které cestují do místa infekce a vyvolávají vrozenou imunitní reakci. Konečně, stejné typy buněk jsou také odpovědné za přepnutí na získanou imunitní odpověď po pohlcení a vystavení antigenů. V současnosti se domníváme, že monocyty uvolňují protein MCL-1, který váže chemokinový receptor CCR2 na nové podsoubory dendritických buňek, které produkují TNF a iNOS (Tip) [42], což v pozdějších fázích infekce prodpoří reakce antigen specifických buněk T [43].
Existují četné studie, které prokazují schopnost kanabinoidů usměrňovat kaskádu prozánětlivých imunitních reakcí. Migrace neutrofilů [44] a monocytů se potlačuje aktivací CB2 receptorů [45]. Podobně i kanabinoidy snižují reakci na prozánětlivé chemokiny a cytokiny [46] včetně TFN [47-49]. Pro náš návrh je nejrelevantnější působení THC na chřipkovou plicní infekci, kterou jsme zkoumali [50,51]. Tyto studie prokázaly, že i při zvýšení virového zatížení THC dokáže zabránit odumírání buněk plicního epitelu způsobeného chřipkou.
K tomu, abychom správně ocenili význam těchto poznatků, můžeme použít náš model termostatu. Termostat zánětlivosti se u Homo sapiens nastavoval v průběhu posledních stovek tisíc let. Lidé tehdy žili krátce a ve špíně. Silná zánětlivá reakce pro ně byla životně důležitá.
Za určitých okolností, např. takových, k jakým v moderním světě dochází v souvislosti s infekcí chřipky, termostat zánětlivosti může být nastavený na příliš vysokou teplotu. Výsledkem je, že nás náš vlastní imunitní systém zabíjí místo toho, aby nás chránil. Biologie nikdy není jednoduchá záležitost. Virus chřipky je sám o sobě cytolytický, takže působí destruktivně na respirační epitelové buňky a způsoby naší obrany jsou komplikované [52]. Je tedy otázkou, jestli dříve zabíjí virus, nebo imunitní systém? Pravděpodobnou, byť složitou odpovědí je, že výsledek bude záviset na idiosynkratických biochemických rovnováhách každého jednotlivce, na tom, čemu byli v minulosti vystaveni a na tom, co mají v genech.
Jde o to, jakým způsobem dojde ke komplikovanému dialogu mezi infekčním agentem a jeho hostitelem, který bude mít mít za následek přežití, nebo smrt. Dokáže jednotlivec redukovat zánět a jeho smrtelné následky a mít přitom stále pod kontrolou virovou infekci? Máme na to sice omezenou, ale významnou odpověď. Steve Kubby trpí neoperovatelným zmetastázovaným feochromocytomem. Tuto nemoc má už 35 let a je jediným známým pacientem, který s ní žije dlouhodobě. Léčí se pouze konopím. Nedávno ulehl kvůli silné chřipce a místo kouřením konopí se léčil podomácku vyrobenými pastilkami s konopným výtažkem. Zažíval mnohem mírnější příznaky, než když dříve při chřipce pouze kouřil konopí. To, že si ztlumil imunitně modulovaný zánět, mu neuškodilo, ale ve skutečnosti se naopak ukázalo jako prospěšné.
Dnes je nezbytně nutné, abychom se zamysleli nad tím, jestli jsou naše současné metody dostatečně účinné v boji za omezení úmrtnosti na ptačí chřipku. Tato práce je podle nás velmi důležitá, protože lidé neustále uléhávají s novými variantami chřipkového viru, např. ptačí a prasečí chřipkou, která momentálně ohrožuje lidstvo. Chřipkový virus má schopnost vytvářet mnoho nových variant, takže je jen otázka času, kdy tento problém nabere na vážnosti. Doufáme, že nabídneme nákladově efektivní a bezpečné řešení hrozby, která by doslova mohla zabít miliony lidí. Je důležité začít pracovat co nejdříve. Na následky tzv. španělské chřipky, která propukla v roce 1918, zemřelo více lidí, než během první světové války.
1. Nicolis, G. & Prigogine, I. Exploring Complexity: An Introduction (W.H. Freeman & Company, 1989).
2. Melamede, R. J. Dissipative Structures and the Origins of Life. Interjournal Complex Systems 601 (2006).
3. Melamede, R. Harm reduction--the cannabis paradox. Harm Reduct J 2, 17 (2005).
4. Burstein, S. H. & Zurier, R. B. Cannabinoids, Endocannabinoids, and Related Analogs in Inflammation. AAPS J (2009).
5. Melamede, R. J. Endocannabinoids: Multi-scaled, Global Homeostatic Regulators of Cells and Society. Interjournal Complex Systems 1669 (2006).
6. Zimmer, A., Zimmer, A. M., Hohmann, A. G., Herkenham, M. & Bonner, T. I. Increased mortality, hypoactivity, and hypoalgesia in cannabinoid CB1 receptor knockout mice. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 96, 5780-5785 (1999).
7. Mach, F. & Steffens, S. The role of the endocannabinoid system in atherosclerosis. J. Neuroendocrinol. 20 Suppl 1, 53-57 (2008).
8. Pacher, P. & Hasko, G. Endocannabinoids and cannabinoid receptors in ischaemia-reperfusion injury and preconditioning. Br. J. Pharmacol. (2008).
9. Hosking, R. D. & Zajicek, J. P. Therapeutic potential of cannabis in pain medicine. Br J Anaesth (2008).
10. Rog, D. J., Nurmikko, T. J. & Young, C. A. Oromucosal delta9-tetrahydrocannabino l/cannabidiol for neuropathic pain associated with multiple sclerosis: an uncontrolled, open-label, 2-year extension trial. Clin Ther 29, 2068-2079 (2007).
11. Cabral, G. A., Raborn, E. S., Griffin, L., Dennis, J. & Marciano-Cabral, F. CB(2) receptors in the brain: role in central immune function. Br. J. Pharmacol. (2007).
12. Eisenstein, T. K., Meissler, J. J., Wilson, Q., Gaughan, J. P. & Adler, M. W. Anandamide and Delta(9)-28/04/2009 548 Market Street., Suite 16645, SF CA 94104 5
tetrahydrocannabinol directly inhibit cells of the immune system via CB(2) receptors. J. Neuroimmunol. (2007).
13. Klein, T. W. & Cabral, G. A. Cannabinoid-induced immune suppression and modulation of antigenpresenting cells. J Neuroimmune Pharmacol 1, 50-64 (2006).
14. Verhoeckx, K. C. et al. Unheated Cannabis sativa extracts and its major compound THC-acid have potential immuno-modulating properties not mediated by CB1 and CB2 receptor coupled pathways. Int Immunopharmacol 6, 656-665 (2006).
15. Ofek, O. et al. Peripheral cannabinoid receptor, CB2, regulates bone mass. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 103, 696-701 (2006).
16. Idris, A. I. et al. Regulation of bone mass, bone loss and osteoclast activity by cannabinoid receptors. Nat. Med. 11, 774-779 (2005).
17. Blazquez, C. et al. Cannabinoids inhibit glioma cell invasion by down-regulating matrix
metalloproteinase-2 expression. Cancer Res. 68, 1945-1952 (2008).
18. Widmer, M., Hanemann, O. & Zajicek, J. High concentrations of cannabinoids activate apoptosis in human U373MG glioma cells. J. Neurosci. Res. (2008).
19. Ramer, R. & Hinz, B. Inhibition of cancer cell invasion by cannabinoids via increased expression of tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-1. J. Natl. Cancer Inst. 100, 59-69 (2008).
20. Preet, A., Ganju, R. K. & Groopman, J. E. Delta(9)-Tetrahydrocannabi nol inhibits epithelial growth factor-induced lung cancer cell migration in vitro as well as its growth and metastasis in vivo. Oncogene (2007).
21. Velasco, G. et al. Cannabinoids and gliomas. Mol. Neurobiol. 36, 60-67 (2007).
22. Ligresti, A. et al. Antitumor activity of plant cannabinoids with emphasis on the effect of cannabidiol on human breast carcinoma. J Pharmacol Exp Ther 318, 1375-1387 (2006).
23. Guzman, M. et al. A pilot clinical study of Delta(9)-tetrahydrocannabi nol in patients with recurrent glioblastoma multiforme. Br. J. Cancer (2006).
24. Caffarel, M. M., Sarrio, D., Palacios, J., Guzman, M. & Sanchez, C. Delta}9-Tetrahydrocannabin ol Inhibits Cell Cycle Progression in Human Breast Cancer Cells through Cdc2 Regulation. Cancer Res. 66, 6615-6621 (2006).
25. NIH. NTP Toxicology and Carcinogenesis Studies of 1-Trans-Delta(9)-Tetrahydr ocannabinol (CAS No. 1972-08-3) in F344 Rats and B6C3F1 Mice (Gavage Studies). Natl Toxicol Program Tech Rep Ser S 446, 1-317 (1996).
26. Buckley, N. E. et al. Immunomodulation by cannabinoids is absent in mice deficient for the cannabinoid CB(2) receptor. Eur. J. Pharmacol. 396, 141-149 (2000).
27. Kunos, G. & Batkai, S. Novel physiologic functions of endocannabinoids as revealed through the use of mutant mice. Neurochem Res 26, 1015-1021 (2001).
28. Buckley, N. E. The Peripheral Cannabinoid Receptor Knockout Mice: an Update. Br. J. Pharmacol. 153, 309-318 (2008).
29. Springs, A. E., Karmaus, P. W., Crawford, R. B., Kaplan, B. L. & Kaminski, N. E. Effects of targeted deletion of cannabinoid receptors CB1 and CB2 on immune competence and sensitivity to immune modulation by {Delta}9-tetrahydrocannabi nol. J. Leukoc. Biol. (2008).
30. Walczak, J. S., Price, T. J. & Cervero, F. Cannabinoid CB(1) receptors are expressed in the mouse urinary bladder and their activation modulates afferent bladder activity. Neuroscience 159, 1154-1163 (2009).
31. Balaban, R. S., Nemoto, S. & Finkel, T. Mitochondria, oxidants, and aging. Cell 120, 483-495 (2005).
32. Newton, C. A., Klein, T. W. & Friedman, H. Secondary immunity to Legionella pneumophila and Th1 activity are suppressed by delta-9-tetrahydrocannabin ol injection. Infect. Immun. 62, 4015-4020 (1994).
33. Khanna, M., Kumar, P., Choudhary, K., Kumar, B. & Vijayan, V. K. Emerging influenza virus: a global threat. J Biosci 33, 475-482 (2008).
34. Jeong, O. M. et al. Experimental infection of chickens, ducks and quails with the highly pathogenic H5N1 avian influenza virus. J Vet Sci 10, 53-60 (2009).
35. Anekonda, T. S. & Adamus, G. Resveratrol prevents antibody-induced apoptotic death of retinal cells through upregulation of Sirt1 and Ku70. BMC Res Notes 1, 122 (2008).
36. Times, A. Two more farms under quarantine. (2009).
37. D., Z. Vaccine maker's snafu sparks pandemic scare. World Net Daily (2009).
38. Baskin, C. R. et al. Early and sustained innate immune response defines pathology and death in nonhuman primates infected by highly pathogenic influenza virus. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 106, 3455-3460 (2009). 28/04/2009 548 Market Street., Suite 16645, SF CA 94104 6
39. Chan, M. C. et al. Proinflammatory cytokine responses induced by influenza A (H5N1) viruses in primary human alveolar and bronchial epithelial cells. Respir Res 6, 135 (2005).
40. Korteweg, C. & Gu, J. Pathology, molecular biology, and pathogenesis of avian influenza A (H5N1) infection in humans. Am. J. Pathol. 172, 1155-1170 (2008).
41. To, K. F. et al. Pathology of fatal human infection associated with avian influenza A H5N1 virus. J. Med. Virol. 63, 242-246 (2001).
42. Aldridge, J. R. J. et al. TNF/iNOS-producing dendritic cells are the necessary evil of lethal influenza virus infection. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 106, 5306-5311 (2009).
43. Pamer, E. G. Tipping the balance in favor of protective immunity during influenza virus infection. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 106, 4961-4962 (2009).
44. McHugh, D., Tanner, C., Mechoulam, R., Pertwee, R. G. & Ross, R. A. Inhibition of human neutrophil chemotaxis by endogenous cannabinoids and phytocannabinoids: evidence for a site distinct from CB1 and CB2. Mol. Pharmacol. 73, 441-450 (2008).
45. Montecucco, F., Burger, F., Mach, F. & Steffens, S. The CB2 cannabinoid receptor agonist JWH-015 modulates human monocyte migration through defined intracellular signaling pathways. Am J Physiol Heart Circ Physiol (2008).
46. Di Filippo, C., Rossi, F., Rossi, S. & D'Amico, M. Cannabinoid CB2 receptor activation reduces mouse myocardial ischemia-reperfusion injury: involvement of cytokine/chemokines and PMN. J. Leukoc. Biol. 75, 453-459 (2004).
47. Rajesh, M. et al. CB(2) cannabinoid receptor agonists attenuate TNF-alpha-induced human vascular smooth muscle cell proliferation and migration. Br. J. Pharmacol. (2007).
48. Rajesh, M. et al. Cannabinoid-2 receptor stimulation attenuates TNF{alpha}-induced human endothelial cell activation, transendothelial migration of monocytes, and monocyte-endothelial adhesion. Am J Physiol Heart Circ Physiol (2007).
49. Facchinetti, F., Del Giudice, E., Furegato, S., Passarotto, M. & Leon, A. Cannabinoids ablate release of TNF alpha in rat microglial cells stimulated with lypopolysaccharide. Glia 41, 161-168 (2003).
50. Buchweitz, J. P., Karmaus, P. W., Williams, K. J., Harkema, J. R. & Kaminski, N. E. Targeted deletion of cannabinoid receptors CB1 and CB2 produced enhanced inflammatory responses to influenza A/PR/8/34 in the absence and presence of {Delta}9-tetrahydrocannabi nol. J. Leukoc. Biol. (2007).
51. Buchweitz, J. P., Karmaus, P. W., Harkema, J. R., Williams, K. J. & Kaminski, N. E. Modulation Of Airway Responses To Influenza A/PR/8/34 By Delta-9-Tetrahydrocannabin ol In C57BL/6 Mice. J Pharmacol Exp Ther (2007).
52. Topham, D. J., Tripp, R. A. & Doherty, P. C. CD8+ T cells clear influenza virus by perforin or Fasdependent processes. J. Immunol. 159, 5197-5200 (1997).
Viz také článek Phytocannabinoid scientists unveils lozenge to treat H1N1 swine flu and H5N1 bird flu